Категория: Инструкции
Внутрь, 2 раза в день (утром и вечером) в равных дозах, запивая водой.
Иновелон ® следует принимать во время еды. Если пациенту трудно глотать, таблетки можно измельчить и принять, добавив измельченную таблетку в половину стакана воды.
Терапию руфинамидом должен назначать специалист с опытом лечения эпилепсии.
Применение у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела менее 30 кг
Пациенты с массой тела менее 30 кг, не принимающие вальпроевую кислоту
Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу препарата Иновелон ® можно повышать на 200 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы 1000 мг/сутки. Дозы до 3600 мг/сутки исследовались у ограниченного числа пациентов.
Пациенты с массой тела менее 30 кг, также принимающие вальпроевую кислоту
Т.к. вальпроевая кислота значительно снижает клиренс руфинамида, то пациентам с массой тела менее 30 кг, принимающим одновременно вальпроевую кислоту, рекомендуется принимать Иновелон ® в меньшей максимальной дозе. Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью через 2 дня дозу препарата Иновелон ® можно повышать на 200 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сутки.
Применение у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 4 лет с массой тела более 30 кг
Лечение следует начинать с суточной дозы 400 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу препарата Иновелон ® можно повышать на 400 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы, как указано в таблице ниже.
Максимальная рекомендованная доза
Дозы до 4000 мг/сутки (при массе тела 30-50 кг) или 4800 мг/сутки (масса тела более 50 кг) исследовались у ограниченного числа пациентов.
Отмену терапии руфинамидом следует проводить постепенно. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые два дня.
В случае пропуска одного или более приемов препарата требуется индивидуальная клиническая оценка случая.
Неконтролируемые открытые исследования продемонстрировали пролонгированный эффект препарата, длительность контролируемого исследования не превышала трех месяцев.
Применение у детей
Безопасность и эффективность руфинамида у детей младше 4 лет не установлена. Клинические данные отсутствуют.
Применение у пожилых пациентов
Информация о применении руфинамида у пожилых пациентов ограничена. Т.к. параметры фармакокинетики руфинамида не изменяются у пожилых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Исследование у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показало, что коррекция дозы препарата не требуется у данной категории пациентов.
Исследования препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат применяют с осторожностью. При тяжелой печеночной недостаточности применение руфинамида противопоказано.
Клиническая программа разработки препарата Иновелон ® включала более 1900 пациентов с различными типами эпилепсии. Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, головокружение, повышенная утомляемость и сонливость. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто были сонливость и рвота. Нежелательные реакции были в основном легкой или умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований, отмечались в 8.2% случаев у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, получавших руфинамид, и в 0% случаев - у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата, были сыпь и рвота.
По результатам двойного слепого исследования нежелательные реакции у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, наблюдаемые чаще среди пациентов, принимавших руфинамид, чем в группе плацебо, приведены в таблице ниже и распределены в соответствии с классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) по частоте.
Частота возникновения определялась как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10) и нечасто (>≥1/1000 < 1/100).
Класс систем и органов
Противопоказания к применению
— гиперчувствительность к компонентам препарата и производным триазола;
— детский возраст до 4 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
— тяжелая печеночная недостаточность (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
— период грудного вскармливания;
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью: пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести
Применение при беременности и кормлении грудью
Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом
Частота возникновения пороков развития у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции (частота пороков около 3%). Частота пороков развития у детей увеличивалась у пациенток, получавших комбинированную терапию; однако не установлена степень взаимосвязи терапии и/или заболевания с возникновением таких пороков.
Более того, эффективная противоэпилептическая терапия не должна прерываться, так как обострение заболевания губительно как для матери, так и для плода.
Риски, связанные с руфинамидом
Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного воздействия, но обнаружили фетотоксичность, вызванную токсическим влиянием препарата на организм беременной самки. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Клинические данные о применении руфинамида во время беременности отсутствуют.
Учитывая эти данные, руфинамид применяют во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения руфинамидом. Врачу следует удостовериться в том, что пациентка использует подходящие методы контрацепции, а при применении пероральных контрацептивов, в том, что дозы их компонентов являются адекватными при данной клинической ситуации.
Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли руфинамид с грудным молоком у человека. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью руфинамида.
Данные о влиянии руфинамида на фертильность отсутствуют.
Случаи эпилептического статуса наблюдались во время клинических исследований руфинамида. Эти явления привели к отмене терапии руфинамидом в 20% случаев. Если у пациентов развиваются новые типы эпилептических приступов и/или увеличивается частота эпилептических статусов, отличная от исходного состояния пациента до начала лечения руфинамидом, то следует вновь оценить соотношение пользы и риска терапии.
Отмена терапии руфинамидом
Руфинамид следует отменять постепенно для снижения возможности развития эпилептических приступов на отмену лечения. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые 2 дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов, если контроль над приступами был достигнут только на фоне дополнительной терапии руфинамидом.
Реакции со стороны центральной нервной системы
Терапия руфинамидом сопровождалась развитием головокружения, сонливости, атаксии и нарушением походки, которые могли повысить частоту случайных падений в этой популяции. Пациенты и ухаживающие за ними люди должны проявлять осторожность пока не ознакомятся с потенциальными эффектами этого лекарственного препарата.
Терапия руфинамидом сопровождалась развитием тяжелого синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным препаратам, включая DRESS синдром (лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы этого заболевания разнообразны; однако обычно у пациентов развивается лихорадка и сыпь, сопровождающиеся вовлечением других органов и систем. Другие проявления включали лимфаденонатию, отклонения от нормы показателей функциональных «печеночных» тестов и гематурию. В связи с вариабельностью клинических проявлений этого синдрома могут появляться признаки и симптомы поражения других органов и систем, не указанные в этой инструкции.
Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам развивался в тесной временной связи с началом терапии руфинамидом и у детей. При подозрении на развитие этой реакции необходимо прекратить прием руфинамида и начать альтернативную терапию. За всеми пациентами, у которых во время приема руфинамида появилась сыпь, следует вести тщательное наблюдение.
Укорочение QТ интервала
В исследовании влияния руфинамида на интервал QT отмечено укорочение QT интервала пропорционально концентрации препарата. Хотя лежащий в основе этого явления механизм и значимость этих данных для безопасности пациентов не известны, врачи должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о назначении руфинамида пациентам с риском дополнительного укорочения интервала QT (например, пациентам с врожденным синдромом короткого интервала QT или пациентам с таким синдромом в семейном анамнезе).
Женщины с сохраненным детородным потенциалом
Во время применения препарата Иновелон ® женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать меры контрацепции. Врач должен подобрать подходящий контрацептив и, с учетом индивидуальной клинической ситуации пациентки, определить надежность пероральпых контрацептивов или дозы компонентов оральных контрацептивов.
Иновелон содержит в своем составе лактозу, поэтому противопоказано применять этот препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость лактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/лактозы.
Суицидальные мысли и поведение отмечены у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных препаратов также показал наличие небольшого повышения риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого явления не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска суицидального мышления и при применении препарата Иновелон ® .
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Иновелон ® может вызывать головокружение, сонливость и нечеткость зрительного восприятия. В зависимости от индивидуальной чувствительности, руфинамид может оказать от незначительного до существенного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.
При многократном приеме суточной дозы до 7200 мг значимых симптомов передозировки не зарегистрировано.
Лечение: при острой передозировке может быть показано промывание желудка или искусственное вызывание рвоты. Специфического антидота не существует. Рекомендована симптоматическая терапия, в т.ч. гемодиализ.
Влияние других лекарственных средств на руфинамид
Совместное применение руфинамида с известными фермент-индуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида.
У пациентов, получающих терапию препаратом Иновелон ® и начавших прием вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови. Наиболее заметное повышение концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (< 30 кг). Поэтому, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Иновелон у пациентов с массой тела менее 30 кг, которые начинают прием вальпроевой кислоты.
Добавление или отмена этих лекарственных препаратов или изменение их дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида.
Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.
Влияние руфинамида на другие лекарственные средства
Фармакокинетическое взаимодействие между руфинамидом и другими ПЭП оценивали у пациентов с эпилепсией с помощью моделирования популяционной фармакокинетики. Руфинамид не оказывал клинически значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпросвой кислоты.
При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг два раза в сутки и комбинированного пероралыюго контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней, значения AUC0-24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались, в среднем, на 22% и на 14% соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.
Изоферменты цитохрома Р450
Руфинамид метаболизируется путем гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома Р450 не принимают значительного участия в процессе метаболизма препарата. Более того, руфинамид не ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие, опосредованное ингибированием изоферментов цитохрома Р450 руфинамидом, маловероятно.
Руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и, поэтому может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента. Интенсивность этого эффекта - слабая или умеренная. Средняя активность изофермента CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивалась на 55% после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг два раза в сутки. Экспозиция триазолама понижалась на 36%. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции.
Руфинамид может снижать экспозицию субстратов других изоферментов цитохрома Р450 или транспортных белков, например, Р-гликопротеина.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки. Может потребоваться коррекция дозы препарата сопутствующей терапии. Следует также использовать эти рекомендации, если руфинамид применяется одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как варфарин и дигоксин.
Исследование взаимодействия, проведенное на здоровых добровольцах, не выявило влияния руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки на параметры фармакокинетики оланзапина, субстрата изофермента CYP1А2.
Отсутствуют данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем.
Условия отпуска из аптек
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: Opadry 00F44042 (гипромеллоза, макрогол 8000/полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172)).
10 шт. - блистеры из алюминиевой фольги (10) - коробки картонные.
Описание лекарственного препарата ИНОВЕЛОН создано в 2015 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ.
Руфинамид модулирует активность натриевых каналов, пролонгируя их инактивированное состояние. Руфинамид активен в ряде моделей эпилепсии на животных.
Иновелон применяли в двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании при дозах до 45 мг/кг/сут в течение 84 дней у 139 пациентов с недостаточно контролируемыми судорогами, обусловленными синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и акинетические припадки). В исследование были включены пациенты мужского и женского пола (возраст от 4 до 30 лет), которые одновременно получали от 1 до 3 противоэпилептических препаратов с фиксированными дозами. У каждого пациента за месяц перед включением в испытание было не менее 90 приступов. Отмечено значительное улучшение по всем трем основным показателям: процент изменений общей частоты приступов за 28 дней в поддерживающей фазе, по сравнению с исходным (-35.8% в группе Иновелона в сравнении с –1.6% в группе плацебо, р=0.0006); число тонических-атонических судорог (-42.9% в группе Иновелона в сравнении с 2.2% в группе плацебо, р=0.0002), степень тяжести приступов согласно принципам Глобальной оценки, проведенной родителями/опекунами пациентов, к концу двойной-слепой фазы (значительное или очень значительное улучшение у 32.2% в группе Иновелона в сравнении с 14.5% в группе плацебо, р=0.0041).
Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование в популяции показало, что такие параметры, как снижение всех и тонических-атонических судорог, улучшение глобальной оценки степени тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов, зависели от концентрации руфинамида.
Максимальные уровни в плазме достигаются приблизительно через 6 ч после введения. У здоровых добровольцев (натощак и после еды) и у пациентов Cmax и AUC руфинамида в плазме возрастают с дозой менее, чем пропорционально, что, вероятно, обусловлено ограниченным по дозе всасыванием. После разовых доз прием пищи повышает биодоступность (AUC) руфинамида приблизительно на 34%, а пиковую концентрацию в плазме - на 56%.
В исследованиях in vitro лишь небольшая часть руфинамида (34%) связывалась с белками плазмы у человека, причем связывание с альбумином составляло около 80% от этого показателя. Это указывает на минимальный риск лекарственных взаимодействий путем смещения с участка связывания при одновременном применении других препаратов. Руфинамид равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой.
Руфинамид практически полностью выводится при метаболизме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Метаболизм через цитохром Р450 очень незначительный. Нельзя исключать образование небольших количеств конъюгатов глутатиона.
Показано, что руфинамид обладает малой или незначительной способностью invitroдействовать как конкурент или ингибитор по механизму следующих Р450 ферментов
человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 CYP4A9/11-2.
Период полувыведения из плазмы составляет около 6-10 ч у здоровых субъектов и у пациентов с эпилепсией. При введении дважды в день с 12-часовыми интервалами руфинамид накапливается в степени, предопределенной терминальным T1/2. и это свидетельствует о том, что фармакокинетика руфинамида не зависит от времени (т.е. отсутствует аутоиндукция метаболизма).
При исследовании с радиоактивной меткой у трех здоровых добровольцев исходное вещество (руфинамид) было основным радиоактивным компонентом в плазме, составляя около 80% от общей радиоактивности, метаболит CGP 47292 составлял около 15%. Основным путем выведения вещества, связанного с действующим, была почечная экскреция, которая соответствовала 84.7% дозы.
Биодоступность руфинамида зависит от дозы. При возрастании дозы биодоступность уменьшается.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Для оценки влияния пола пациента на фармакокинетику руфинамида проводили моделирование фармакокинетики в популяции. Результаты оценки показали, что пол пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику руфинамида.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика разовой дозы 400 мг руфинамида не изменялась у субъектов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако при использовании гемодиализа после введения руфинамида уровни в плазме снижались приблизительно на 30%, что свидетельствует о пользе гемодиализа в случае передозировки.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени исследования не проводились. Поэтому Иновелон не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Обычно клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых, что связано с отличиями в размерах тела. Исследования у новорожденных и детей младше 2 лет не проводились.
Исследование фармакокинетики у пожилых здоровых добровольцев не выявило значительного отличия фармакокинетических параметров в сравнении с более молодыми людьми.
Показания к применению
Показан в качестве вспомогательной терапии при лечении приступов, связанных с синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов в возрасте 4 лет и старше.
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
© Справочник Видаль «Лекарственные препараты в Беларуси»
Действующее вещество: 100 мг или 200 мг руфинамида.
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: Opadry 00F44042 (гипромеллоза, макрогол 8000/полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172)).
Фармакологические свойства:Фармакодинамика. Механизм действия. Руфинамид модулирует активность натриевых каналов, пролонгируя их инактивированное состояние. Руфинамид активен в ряде моделей эпилепсии на животных.
Клинический опыт. Иновелон применяли в двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании при дозах до 45 мг/кг/сут в течение 84 дней у 139 пациентов с недостаточно контролируемыми судорогами, обусловленными синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и акинетические припадки). В исследование были включены пациенты мужского и женского пола (возраст от 4 до 30 лет), которые одновременно получали от 1 до 3 противоэпилептических препаратов с фиксированными дозами. У каждого пациента за месяц перед включением в испытание было не менее 90 приступов. Отмечено значительное улучшение по всем трем основным показателям: процент изменений общей частоты приступов за 28 дней в поддерживающей фазе, по сравнению с исходным (-35.8% в группе Иновелона в сравнении с –1.6% в группе плацебо, р=0.0006); число тонических-атонических судорог (-42.9% в группе Иновелона в сравнении с 2.2% в группе плацебо, р=0.0002), степень тяжести приступов согласно принципам Глобальной оценки, проведенной родителями/опекунами пациентов, к концу двойной-слепой фазы (значительное или очень значительное улучшение у 32.2% в группе Иновелона в сравнении с 14.5% в группе плацебо, р=0.0041).
Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование в популяции показало, что такие параметры, как снижение всех и тонических-атонических судорог. улучшение глобальной оценки степени тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов, зависели от концентрации руфинамида.
Фармакокинетика. Всасывание. Максимальные уровни в плазме достигаются приблизительно через 6 ч после введения. У здоровых добровольцев (натощак и после еды) и у пациентов Cmax и AUC руфинамида в плазме возрастают с дозой менее, чем пропорционально, что, вероятно, обусловлено ограниченным по дозе всасыванием. После разовых доз прием пищи повышает биодоступность (AUC) руфинамида приблизительно на 34%, а пиковую концентрацию в плазме - на 56%.
Распределение. В исследованиях in vitro лишь небольшая часть руфинамида (34%) связывалась с белками плазмы у человека, причем связывание с альбумином составляло около 80% от этого показателя. Это указывает на минимальный риск лекарственных взаимодействий путем смещения с участка связывания при одновременном применении других препаратов. Руфинамид равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой.
Биотрансформация. Руфинамид практически полностью выводится при метаболизме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Метаболизм через цитохром Р450 очень незначительный. Нельзя исключать образование небольших количеств конъюгатов глутатиона.
Показано, что руфинамид обладает малой или незначительной способностью invitroдействовать как конкурент или ингибитор по механизму следующих Р450 ферментов человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 CYP4A9/11-2.
Выведение. Период полувыведения из плазмы составляет около 6-10 ч у здоровых субъектов и у пациентов с эпилепсией. При введении дважды в день с 12-часовыми интервалами руфинамид накапливается в степени, предопределенной терминальным T1/2, и это свидетельствует о том, что фармакокинетика руфинамида не зависит от времени (т.е. отсутствует аутоиндукция метаболизма).
При исследовании с радиоактивной меткой у трех здоровых добровольцев исходное вещество (руфинамид) было основным радиоактивным компонентом в плазме, составляя около 80% от общей радиоактивности, метаболит CGP 47292 составлял около 15%. Основным путем выведения вещества, связанного с действующим, была почечная экскреция, которая соответствовала 84.7% дозы.
Линейность/нелинейность. Биодоступность руфинамида зависит от дозы. При возрастании дозы биодоступность уменьшается.
Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пол. Для оценки влияния пола пациента на фармакокинетику руфинамида проводили моделирование фармакокинетики в популяции. Результаты оценки показали, что пол пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику руфинамида.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика разовой дозы 400 мг руфинамида не изменялась у субъектов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако при использовании гемодиализа после введения руфинамида уровни в плазме снижались приблизительно на 30%, что свидетельствует о пользе гемодиализа в случае передозировки.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени исследования не проводились. Поэтому Иновелон не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Обычно клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых, что связано с отличиями в размерах тела. Исследования у новорожденных и детей младше 2 лет не проводились.
Исследование фармакокинетики у пожилых здоровых добровольцев не выявило значительного отличия фармакокинетических параметров в сравнении с более молодыми людьми.
Показания к применению:Показан в качестве вспомогательной терапии при лечении приступов, связанных с синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов в возрасте 4 лет и старше.
Способ применения и дозы:Лечение руфинамидом должен назначать врач, специализирующийся в области педиатрии или неврологии, с опытом лечения эпилепсии.
Режим дозирования. Дети в возрасте от 4 лет и старше с массой тела менее 30 кг. Пациенты с массой тела менее 30 кг, не получающие терапию вальпроатом: н ачальная суточная доза должна составлять 200 мг. В зависимости от клинической реакции и переносимости дозу можно увеличивать на 200 мг/сут не чаще, чем каждые 2 дня, до достижения максимальной рекомендованной дозы 1000 мг/сут.
Пациенты с массой тела менее 30 кг, получающие терапию вальпроатом: Поскольку вальпроат значительно снижает клиренс руфинамида, пациентам с массой тела менее 30 кг рекомендуется пониженная максимальная доза Иновелона на фоне терапии вальпроатом. Начальная суточная доза должна составлять 200 мг. В зависимости от клинической реакции и переносимости дозу можно увеличивать на 200 мг/день через интервал времени, составляющий не менее 2 дней, до достижения максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сут.
Взрослые, подростки и дети в возрасте от 4 лет и старше с массой тела 30 кг и более. Начальная суточная доза должна составлять 400 мг. В зависимости от клинической реакции и переносимости дозу можно увеличивать на 400 мг/сут, не чаще, чем каждые 2 дня, до достижения максимальной рекомендованной дозы, указанной ниже в таблице.
Прекращение лечения. При необходимости отмены терапии руфинамидом прием препарата следует прекращать постепенно. Отмену руфинамида проводили путем снижения дозы приблизительно на 25% каждые два дня.
В случае пропуска одной или более доз необходимо принимать решение в каждом отдельном случае.
По результатам неконтролируемых открытых исследований ожидается устойчивая длительная эффективность; контролируемые исследования сроком более трех месяцев не проводились.
Дети. Безопасность и эффективность руфинамида у детей младше 4 лет не установлена.
Пожилые люди. Информация о применении руфинамида у пациентов пожилого возраста ограничена. Поскольку фармакокинетика руфинамида у лиц пожилого возраста не изменяется, коррекция дозы для пациентов старше 65 лет не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Применение у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. При лечении пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени рекомендуется соблюдать осторожность и тщательно титровать дозу. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Способ применения. Руфинамид предназначен для приема внутрь. Препарат следует принимать два раза в день, утром и вечером, двумя равными дозами, запивая водой. Поскольку пища влияет на биодоступность руфинамида, Иновелон следует принимать вместе с едой. Если пациенту трудно глотать, таблетку можно измельчить, размешать полученный порошок в половине стакана воды и выпить.
Особенности применения:Беременность. Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами
Установлено, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, пороки развития встречаются в два-три раза чаще, нежели у популяции в целом, распространенность таких пороков развития у которой составляет около 3%. В группе, получавшей лечение, отмечено возрастание частоты пороков развития при применении политерапии, однако неизвестно, в какой степени это зависит от лечения и/или заболевания. Не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания может иметь серьезные последствия для матери и плода.
Риск, связанный сруфинамидом. Исследования на животных не обнаружили тератогенного эффекта, однако отмечена токсичность для плода при наличии материнской токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Клинические данные применения руфинамида во время беременности отсутствуют.
Руфинамид не следует применять во время беременности без крайней необходимости. Препарат не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства.
При лечении Иновелоном женщины репродуктивного возраста должны применять контрацептивные средства.
Если женщина, принимающая руфинамид, планирует беременность, применение этого препарата должно быть тщательно пересмотрено. Во время беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию руфинамидом, поскольку обострение заболевания может иметь серьезные последствия для матери и плода.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли руфинамид в грудное молоко. Поскольку нельзя исключить потенциальное опасное воздействие на ребенка при грудном вскармливании, следует избегать кормления грудью в период лечения матери руфинамидом.
Фертильность. Данные о влиянии терапии руфинамидом на фертильность отсутствуют.
Особые указания. Отмена руфинамида. Для снижения вероятности судорог. обусловленных отменой препарата, руфинамид следует отменять постепенно. В клинических испытаниях отмену руфинамида проводили путем снижения дозы приблизительно на 25% через каждые два дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических средств по достижении контроля над судорогами посредством введения руфинамида в схему лечения.
Реакции со стороны ЦНС. Лечение руфинамидом ассоциировалось с головокружением, сонливостью, атаксией и нарушениями походки, что может повышать вероятность случайных падений у этой категории пациентов. Пациенты и лица, осуществляющие уход за такими пациентами, должны соблюдать осторожность, если они не осведомлены о потенциальных эффектах этого препарата.
Укорочение интервала QТ. Согласно данным исследования QT руфинамид вызывает укорочение интервала QT cпропорционально концентрации. Хотя механизм этого явления и его влияние на безопасность не известны, принятие решения о назначении руфинамида пациентам, для которых дальнейшее укорочение интервала QT cпредставляет риск (например, пациенты с врожденным синдромом короткого интервала QT или пациенты с семейным анамнезом такого синдрома), требует клинической оценки.
Женщины репродуктивного возраста. При лечении Иновелоном женщины репродуктивного возраста должны применять контрацептивные средства. Врачу необходимо убедиться в использовании пациенткой надлежащей контрацепции и оценить адекватность используемого перорального контрацептивного средства и его доз, исходя из индивидуальной клинической картины пациентки.
Лактоза. Иновелон содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или с нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.
Предупреждения. Эпилептический статус. В клинических испытаниях руфинамида отмечены случаи эпилептического статуса. которые отсутствовали в группах плацебо. В 20% случаев это приводило к отмене руфинамида. При развитии у пациента нового типа судорог и/или при возрастании частоты случаев эпилептического статуса по сравнению с исходньм состоянием следует провести повторную оценку соотношения «польза-риск» терапии.
Реакции повышенной чувствительности. Терапия руфинамидом ассоциировалась с тяжелым синдромом гиперчувствительности к противоэпилептическому средству, включая DRESS-синдром (реакция на препарат, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы такого расстройства носили различный характер; как правило, но не исключительно, у пациентов отмечались лихорадка и сыпь, связанные с вовлечением других систем и органов. К другим проявлениям, связанным с синдромом гиперчувствительности, относятся лимфаденопатия, нарушения показателей функции печени при лабораторном исследовании и гематурия. Поскольку эти нарушения различны по своей выраженности, могут отмечаться и другие не указанные признаки и симптомы со стороны иных систем органов. Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическому средству развивался в тесной связи со временем начала терапии руфинамидом, а также у детей. При подозрении на такую реакцию следует прекратить прием руфинамида и начать альтернативное лечение. Всех пациенты, у которых возникла сыпь на фоне приема руфинамида, должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Суицидальное мышление. У пациентов, которых лечили противоэпилептическими средствами в связи с различными показаниями, отмечали суицидальное мышление и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований противоэпилептических средств также показал небольшое повышение риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого не известен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения такого риска, связанного с применением Иновелона.
В связи с этим пациенты должны находиться под наблюдением относительно признаков суицидального мышления и поведения, при необходимости следует рассмотреть целесообразность соответствующего лечения. При появлении признаков суицидального мышления или поведения пациентам (и лицам, осуществляющим уход за такими пациентами) рекомендуется обратиться к врачу.
Особенности влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Иновелон может вызывать головокружение. сонливость и неясность зрения. В зависимости от индивидуальной чувствительности руфинамид может оказывать влияние, от минимального до сильного, на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при осуществлении видов деятельности, требующих высокой степени внимания, например, при управлении автотранспортом или при работе с механизмами.
Побочные действия:В рамках программы клинической разработки у пациентов с различными типами эпилепсии. которые получали руфинамид, наиболее часто отмечались такие реакции, как головная боль. головокружение. утомляемость и сонливость. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые чаще наблюдались у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, получавших руфинамид, нежели у тех, кто получал плацебо, были сонливость и рвота. Побочные реакции были, как правило, от слабой до умеренной степени. Частота отмены препарата при синдроме Леннокса-Гасто по причине побочных реакций составляла 8.2% у пациентов, получавших руфинамид, и 0% - в группе плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводившими к отмене терапии в группе руфинамида, были сыпь и рвота.
При оценке частоты побочных реакций использована следующая градация: «очень часто» - ≥1/10, «часто» - от ≥1/100 до < 1/10, «не часто» - от ≥1/1000 до <1/100, «редко» - от ≥1/10000 до <1/1000.
Ниже перечислены побочные реакции, которые возникали у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто в общей популяции, получавшей руфинамид, чаще, чем в группе плацебо.
Инфекции и инвазии: часто - пневмония. грипп. назофарингит, инфекция уха, синусит. ринит.
Нарушения со стороны иммунной системы: не часто - реакции повышенной чувствительности.
Нарушения обмена веществ и расстройства питания: часто - анорексия. нарушение питания, снижение аппетита.
Психические расстройства: часто - тревожность, бессонница.
Нарушения со стороны органов зрения: часто - диплопия. неясность зрения.
Нарушения со стороны органов слуха: часто - вертиго.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение.
Нарушения со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота. рвота. часто - боль в эпигастральной области, запор. диспепсия. диарея.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: не часто - повышение уровня ферментов печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, акне.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нарушение менструального цикла.
Общие нарушения и состояния на участке введения: очень часто - утомляемость, часто - нарушение походки.
Нарушения, выявленные при лабораторных исследованиях: часто - снижение веса.
Травмы, отравления и последствия воздействия внешних причин: часто - травмы головы, контузия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:Потенциальное воздействие других лекарственных средств на руфинамид. Другие противоэпилептические лекарственные средства. Концентрации руфинамида не подвергаются клинически значимым изменениям при совместном применении с известными энзим-индуцирующими противоэпилептическими средствами.
У пациентов, получающих Иновелон, которые начали принимать вальпроат, может происходить значительное повышение концентрации руфинамида в плазме. Наиболее выраженное повышение такой концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (менее 30 кг). Поэтому для пациентов с массой тела менее 30 кг при начале терапии вальпроатом следует предусмотреть снижение дозы Иновелона.
Введение в схему лечения или отмена этих лекарственных средств, либо коррекция их дозы в процессе терапии руфинамидом могут потребовать соответствующей коррекции дозы руфинамида.
Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида при совместном применении с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.
Потенциальное воздействие руфинамида на другие лекарственные средства. Другие противоэпилептические лекарственные средства. Фармакокинетическое взаимодействие между руфинамидом и другими противоэпилептическими средствами оценивали у пациентов с эпилепсией, используя фармакокинетическое моделирование у популяции. Показано, что руфинамид не оказывает клинически значимого воздействия на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроата.
Оральные контрацептивы. Совместное применение 800 мг руфинамида дважды в день и комбинированного орального контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтиндрон 1 мг) в течение 14 дней приводит к снижению AUC0-24 этинилэстрадиола, в среднем, на 22%, а норэтиндрона - на 14%. Исследования других оральных или имплантированных контрацептивов не проводились. Женщинам репродуктивного возраста, использующим гормональные контрацептивы, рекомендуется применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.
Ферменты цитохрома Р450. Руфинамид метаболизируется путем гидролиза и практически не метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Руфинамид не ингибирует активность ферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, связанные с ингибированием руфинамидом системы цитохрома Р450, маловероятны. Руфинамид индуцирует фермент CYP3A4 цитохрома Р450 и поэтому может снижать концентрации в плазме веществ, которые метаболизируются этим ферментом. Степень выраженности этого эффекта - от слабой до умеренной. Через 11 дней применения 400 мг руфинамида дважды в день средняя активность CYP3A4, оцененная по клиренсу триазолама, возрастала на 55%. Экспозиция триазолама снижалась на 36%. Более высокие дозы руфинамида могут привести к более выраженной индукции. Нельзя исключать способность руфинамида снижать экспозицию веществ, которые метаболизируются другими ферментами или переносятся транспортными белками, такими как Р-гликопротеин.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, принимающих вещества, которые метаболизируются ферментом CYP3A4, в течение двух недель после начала или окончания лечения руфинамидом, а также после существенного изменения дозы. Может потребоваться коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств. Данные рекомендации следует также учитывать при одновременном применении руфинамида с веществами, имеющими узкое терапевтическое окно, такими как варфарин и дигоксин.
В специальном исследовании взаимодействия у здоровых субъектов не обнаружено влияние руфинамида в дозе 400 мг дважды в день на фармакокинетику оланзапина, субстрата CYP3A4.
Данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем отсутствуют.
Противопоказания:— повышенная чувствительность к действующему веществу, производным триазола или к любому из вспомогательных веществ;
— дети младше 4 лет.
Передозировка:После острой передозировки рекомендуется промыть желудок или вызвать рвоту. Специфического антидота руфинамида не существует. Рекомендуется поддерживающая терапия, включая гемодиализ.
При введении многократных доз по 7200 мг/сут не наблюдалось значимых признаков или симптомов передозировки.
Условия хранения:Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С. Срок годности - 4 года.
Условия отпуска:10 шт. - блистеры из алюминиевой фольги (1) - коробки картонные. 10 шт. - блистеры из алюминиевой фольги (5) - коробки картонные. 10 шт. - блистеры из алюминиевой фольги (6) - коробки картонные.
