* — обычно сочетаются с противорвотными средствами
** — уменьшают сопутствующие тошноту и рвоту, а в легких случаях могут самостоятельно предупредить дальнейшее развитие приступа и уменьшить интенсивность головной боли.

Уменьшение сопутствующих мигренозной головной боли тошноты и рвоты предполагает применение противорвотных препаратов. Эти средства ускоряют эвакуацию пищи из желудка и повышают всасывание в тонкой кишке анальгетиков и НПВС. За последние 25 лет проведено шестнадцать контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности противорвотных препаратов при мигрени [Gray R.N. McCrory D.C. Eberlein K. et al. 1999]. В частности, было показано, что прохлорперазин, применяемый внутривенно, внутримышечно и ректально, значительно уменьшал интенсивность головной боли при мигрени, по сравнению с плацебо [Jones E.B. Gonzalez E.R. Boggs J.G. et al. 1994; Coppola M. Yealy D.M. Leibold R.A. 1995] .

В двух из трех проведенных испытаний внутривенно вводимый во время приступа мигрени метоклопрамид оказался достоверно эффективней плацебо [Ellis G.L. Delaney J. De Hart D.A. Owens A. 1993; Coppola M. Yealy D.M. Leibold R.A. 1995]. В исследовании [Ellis G.L. и соавт. 1993] внутривенно вводимый метоклопрамид был эффективнее ибупрофена, принимаемого внутрь. Внутримышечное и ректальное применение метоклопрамида уменьшает не только тошноту и рвоту, но и интенсивность головной боли [Ellis G.L. Delaney J. De Hart D.A. Owens A. 1993]. Однако, применение метоклопрамида в комбинации с ацетаминофеном и диазепамом не приводило к достоверному, по сравнению с плацебо, повышению эффективности лечения мигрени [Tfelt-Hansen P. и соавт. 1995] .

Прямое сравнение прохлорперазина и метоклопрамида при внутривенном и внутримышечном введении выявило достоверное преимущество первого при купировании приступа мигрени [Coppola M. Yealy D.M. Leibold R.A. 1995]. Используемый внутривенно хлорпромазин уступал внутривенно введенному дигидроэрготамину и внутримышечно кеторалаку [Shrestha M. Singh R. Moreden J. Hayes J.E. 1996] .

Регистрируемые при внутривенном введении противорвотных препаратов серьезные побочные эффекты (галлюцинации, акинезии, мышечные дистонии, седация) ограничивают их широкое применение при лечении мигрени. Наиболее безопасным следует признать лечение домперидоном, который способен прервать развитие приступа при его раннем применении [Waelkens J. 1984]. Есть исследования, показывающие, что комбинация домперидона с нестероидными противовоспалительными средствами напроксеном или аспирином эффективнее суматриптана [Tfelt-Hansen P. и соавт. 1995]. Таким образом, применение противорвотных средств (домперидон) при мигрени может быть очень полезным и эффективным.

Среди большого числа анальгетиков и НПВС для лечения мигрени используется довольно ограниченный круг препаратов. Выбор средств определяется особенностями фармакодинамических свойств и клиническим опытом. Для лечения приступа традиционно используются анальгетики — метамизол (анальгин), парацетамол, буторфанол. Среди НПВС как болеутоляющие средства применяются ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен, диклофенак натрия и кеторолак, так как анальгетическое действие этих препаратов проявляется либо более быстро (диклофенак натрия), либо преобладает над противовоспалительным эффектом (напроксен, ибупрофен, кеторолак).

Механизм болеутоляющего действия ненаркотических анальгетиков и НПВС складывается из двух компонентов: центрального и периферического.

Периферический компонент тесно связан с противовоспалительной активностью препаратов и реализуется, во-первых, за счет антиэкссудативного действия, во-вторых, за счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления. Антиэкссудативные свойства обусловливают уменьшение воспалительного отека, оказывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей. Ингибирующее влияние этих препаратов на выработку и активность медиаторов воспаления уменьшает воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ, как простагландины, брадикинин, гистамин, серотонин. Важно отметить, что ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей. Отмечают, что уменьшение биосинтеза простагландинов в большей степени коррелирует с обезболивающим эффектом НПВС, чем с их противовоспалительным действием.

Центральный компонент связан с влиянием препаратов на таламические центры передачи афферентной болевой импульсации и не опосредован противовоспалительным действием или активностью эндогенной опиоидной системы. В настоящее время известно, что НПВС оказывают болеутоляющее действие за счет ингибирования синтеза простагландинов (ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГF2-альфа), участвующих в проведении болевой информации в ЦНС. Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на альфа-адренорецепторы. Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических аналгетиков и НПВС вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторы спинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва. В целом, анальгетическая активность многих НПВС в отношении воспаленной ткани не уступает активности наркотических анальгетиков.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). Применяется для лечения мигрени более 100 лет. Является наиболее часто используемым препаратом для лечения приступов мигрени слабой и умеренной интенсивности.

Фармакокинетика. До 80% ацетилсалициловой кислоты всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Максимальная концентрация в плазме (t_max ) отмечается через 1-2 часа (табл. 3). Ощелачивание желудочного содержимого значительно уменьшает скорость всасывания аспирина. Период полураспада (t_1/2 ) составляет, в среднем 5 часов. Элиминируется преимущественно почками (80%) частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов.

Таблица 3. Основные параметры фармакокинетики анальгетиков и НПВС, применяемых для лечения мигрени

Побочные эффекты. Наиболее часто, независимо от пути введения, возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Отмечаются тошнота, рвота, гастралгия, диарея, эрозивные дефекты слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до кровотечений. (табл. 4). Могут развиться аллергические реакции в виде ринита, коньюктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, полипоза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы). У детей до 12 лет прием аспирина на фоне простудных заболеваний может провоцировать возникновение синдрома Рея (острая токсическая энцефалопатия, сопровождающаяся жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и мозга). В США и Великобритании при простудных заболеваниях прием аспирина детям до 12 лет не рекомендован. При длительном применении возможны нарушения реологических свойств и свертывания крови.

Таблица 4. Спектр побочных эффектов анальгетиков и НПВС

Поражения других систем

Плюсы отражают процент встречаемости побочных эффектов НПВС: (+/-) < 0,1%; (+)- 0,1-5%; (++) — 5-10%; (+++) — 10-15%; (++++) 20%; 0-нет эффекта; (-) сравнимые данные отсутствуют.

Парацетамол (ацетаминофен). Является продуктом метаболизма фенацетина (производное парааминофенола). По своей болеутоляющей активности парацетамол не уступает аспирину. Однако клинический опыт и данные литературы свидетельствуют, что головная боль при мигрени лучше поддается лечению аспирином. Вероятно, это связано с тем, что парацетамол обладает очень слабым противовоспалительным эффектом, который не имеет практически клинического значения. В то же время известно, что асептическое нейрогенное воспаление твердой мозговой оболочки имеет ключевое значение в формировании болевого синдрома при мигрени.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме определяется через 30-90 минут (см. табл. 3). Скорость всасывания замедляется при приеме пищи, антацидов, активированного угля. Элиминация происходит путем биотрансформации в печени (до 90-95%). Задержка выведения парацетамола и его метаболитов наблюдается при нарушении функции печени и почек. Изониазид, циметидин, ранитидин, пропранолол увеличивают период полувыведения и снижают клиренс парацетамола.

Побочные эффекты. Препарат малотоксичен и практически не обладает ульцирогенной активностью (см. табл. 4). В редких случаях отмечаются аллергические реакции. При длительном применении высоких доз возможно гепатотоксическое действие.

Ибупрофен, напроксен, кетопрофен. Препараты являются производными пропионовой кислоты. Они хорошо всасываются при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме после приема ибупрофена и напроксена отмечается через 1-2 часа и через 5 часов после приема кетопрофена (см. табл. 3). Терапевтически активная концентрация в плазме сохраняется в течение от 5-6 часов (ибупрофен) до 15-18 часов (напроксен, кетопрофен). Все препараты этой группы разрушаются в печени и продукты их метаболизма выводятся с мочой и желчью.

Побочные действия. Возможно появление диспептических нарушений, при этом наименьшей ульцирогенной активностью обладает ибупрофен (см. табл. 4). Могут отмечаться аллергические реакции, головная боль, головокружения. При длительном применении возрастает вероятность нарушений функции печени и/или почек, а также тромбоцитопении и анемии.

Диклофенак является производным фенилуксусной кислоты. По силе анальгетического эффекта превосходит наиболее популярные и широко используемые НПВС. По силе противовоспалительного эффекта диклофенак уступает только индометацину.

Фармакокинетика. Практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и на 95-99% связывается с белками плазмы крови. Максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 30-60 минут, период полувыведения колеблется в пределах 1,5-3,5 часов (см. табл. 3). Отличительной особенностью диклофенака является способность накапливаться в очаге воспаления.

Побочные действия. Отличается низкой токсичностью и значительной широтой терапевтического действия. Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии). По ульцирогенной активности диклофенак существенно уступает аспирину индометацину, напроксену) (см. табл. 4). Возможны кожные аллергические реакции, головная боль, бессоница, раздражительность.

Индометацин, кеторолак относятся к производным индолуксусной кислоты. Индометацин обладает выраженным анальгетическим эффектом, уступая только кеторолаку.

Фармакокинетика. Препараты хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и почти полностью связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови отмечается через 30-40 минут после энтерального приема кеторолака, 2-4 часа после индометацина, а период полувыведения равен 3-3,5 и 7-12 часов (см. табл. 3). Основной путь метаболизма — связывание с глюкороновой кислотой, коньюгатю которой выделяются с мочой и желчью.

Побочные действия. Наиболее характерны осложнения со стороны ЖКТ. При использовании кеторолака они встречаются значительно реже. При применении индометацина возможны аллергические реакции, головные боли, расстройства сна, депрессия. Иногда встречается гипохромная анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения (см. табл. 4). В целом препараты этой группы относятся к токсичным препаратам. Кеторолак не рекомендуют назначать более 5 дней подряд, несмотря на его высокую анальгетическую активность.

Буторфанол — анальгетик центрального действия. Является синтетическим опиоидным анальгетиком из группы агонистов/антагонистов опиоидных рецептров (стимулирует каппа и блокирует мю-рецепторы). По сравнению с морфином, в меньшей степени угнетает дыхание, обладает более низким наркогенным потенциалом. По интенсивности и продолжительности анальгетического эффекта близок к морфину. В виде дозированного назального спрея («Стадол») используется для лечения сильных и очень сильных приступов мигрени, когда остальные препараты не эффективны. Анальгетический эффект развивается быстро, через 15 минут после интраназального введения 1 мг буторфанола, в среднем, 20% пациентов отмечают устранение головной боли или её уменьшение до легкой степени. Через 2 часа этот показатель вырастает до 60%. Начальная доза препарата 1 мг. При необходимости, эта доза может быть введена повторно, но не раньше, чем через 60-90 минут. При рецидиве головной боли эти две дозы могут быть повторены не раньше, чем через 3-4 часа. Суточная доза не должна превышать 6 мг буторфанола назального спрея.

Побочные действия. Наиболее часто встречается выраженное седативное действие, сонливость. Иногда возникает тошнота, рвота, головокружение, дисфория, галлюцинации. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости.

Препарат не следует назначать лицам с наркотической зависимостью, а также сразу после применения наркотических средств, и лицам до 18 лет.

Комбинированные препараты для лечения приступа мигрени представляют из себя сочетания анальгетика или алколоида спорыньи с кофеином, кодеином изометептеном или буталбиталом (табл. 5) .

Таблица 5. Комбинированные препараты, используемые при лечении приступа мигрени

По 2 раств. таб. каждые 4 часа. До 4 раз в сутки.

Кофеин является наиболее частым компонентом комбинированных препаратов. Во первых, кофеин обладает самостоятельной анальгетической активностью.

Механизм его анальгетического действия имеет центральный и афферентный компоненты [Sawynok, Yaksh, 1993]. Центральный анальгетический эффект обусловлен активацией адренергических механизмов аналгезии, повышением настроения, индукцией положительного эмоционального состояния и уменьшением тягостного эмоционального компонента боли. Периферический собственный анальгетический и проанальгетический эффект реализуется за счет предупреждения высвобождения из мастоцитов факторов, стимулирующих нервные окончания и антагонистического проноцицептивного и провоспалительного эффекта аденозина. Кофеин потенцирует действие анальгетиков и выступает в роли их адьюванта. Во вторых, кофеин вызывает вазоконстрикцию, чрезмерно расширенных во время приступа церебральных сосудов.

Кодеин — опиоидный анальгетик с невысокой обезболивающей активностью, потенцирует действие ненаркотических анальгетиков, НПВС и обладает психостимулирующим действием.

Изометептен мукат является симпатомиметическим амином, вызывающий вазоконстрикцию церебральных сосудов и сосудов твердой мозговой оболочки.

Буталбитал относится к группе барбитуратов. Обладает анксиолитическим и миорелаксирущим действием.

Идентификация в начале 90-х годов серотониновых рецепторов 5НТ_1B/1D типа, выяснение их ключевой роли в патогенезе мигрени, а также появление высокоэффективных антимигренозных препаратов со свойствами агонистов 5НТ_1B/1D рецепторов способствовало появлению у этих рецепторов названия «антимигренозные». В зависимости от степени сродства к «антимигренозным» и другим типам рецепторов препараты делятся на селективные и неселективные.

Селективные препараты — триптаны. Это новый класс лекарственных средств, которые обладают высокой селективностью к серотониновым рецепторам 5НТ_1D и 5НТ_1В типа, расположенным в стенке крупных мозговых сосудов, сосудов твердой мозговой оболочки, нервных окончаниях тройничного нерва, иннервирующего эти сосуды, а также в чувствительном ядре тройничного нерва (см. рис. 9). Препараты являются высоко аффинными агонистами по отношению к 5НТ_1D и 5НТ_1В рецепторам с умеренной аффинностью к 5НТ_1А рецепторам. Они не имеют существенной фармакологической активности по отношению к 5НТ₂. 5НТ₃. 5НТ₄. α₁ -, α₂ -, β₁ - адренергическим рецепторам, Н₁. Н₂ гистаминовым рецепторам, мускариновым рецепторам, дофаминергическим рецепторам типа 1 и 2 (табл. 6). На сегодняшний день клиническое применение нашли препараты суматриптан (Имигран, Имитрекс), золмитриптан (Зомиг), наратриптан (Нарамиг), элетриптан (Релпакс). Проходят клинические исследования новые препараты фроватриптан, алмотриптан. В медицинской литературе этот класс препаратов получил название «триптаны».

Таблица 6. Сродство (pK_i. nM) суматриптана, золмитриптана и элетриптана к различным типам рецепторов [Ferrari M.D. Saxena P.R. 1995; Tfelt-Hansen P. et al. 2000] .

«идеальный 5НТ₁ агонист»

Неселективные препараты. Алколоиды спорыньи эрготамин и дигидроэрготамин обладают сродством к различным типам серотониновых рецепторов. Особенно сильно у них выражены агонистические свойства по отношению к 5НТ_1B/1D рецепторам, что как считается, обусловливает их эффективность при мигрени. В отличие от «триптанов» алколоиды спорыньи проявляют также высокую аффинность к адренергическим и допаминергическим рецепторам. Показано, что дигидроэрготамин по сравнению с эрготамином, оказывает более сильное альфа-адреноблокирующее действие и менее выраженное сосудосуживающее действие, обусловленное воздействием на 5НТ₂ рецепторы.

Известно, что основными источниками боли в полости черепа являются крупные кровеносные сосуды и, особенно, сосуды твердой мозговой оболочки. Они иннервируются афферентными волокнами первой ветви тройничного нерва. Считается, что головная боль при мигрени является следствием избыточной вазодилатации сосудов мозга и нейрогенного воспаления в твердой мозговой оболочке, развивающихся вследствие выделения из волокон тройничного нерва алгогенных и вазоактивных нейропептидов (субстанции Р, вазоактивного интестинального пептида, пептида, связанного с геном кальцитонина). Эффективность агонистов 5НТ_1B/1D рецепторов при мигрени обусловлена несколькими механизмами действия (рис. 11) .

Рисунок 11. Предполагаемая схема патогенеза мигрени и механизмы действия агонистов 5НТ_1B/1D рецепторов при мигрени

ТГ — тройничный ганглий, NO — монооксид азота, SP — субстанция P, CGRP — пептид, связанный с геном кальцитонина, NK — нейрокинин. Пунктирная стрелка — распространение нервного импульса; сплошная стрелка — места действия агонистов 5НТ_1B/1D рецепторов.

Сосудистый механизм действия. Оказывая непосредственное агонистическое действие в отношении постсинаптических серотониновых 5НТ_1В рецепторов гладко-мышечных элементов сосудистой стенки, препараты вызывают сужение избыточно расширенных церебральных сосудов. Это снижает стимуляцию болевых рецепторов сосудистой стенки и способствует уменьшению боли. Триптаны обладают высокой селективностью в отношении интракраниальных кровеносных сосудов и незначительной в отношении коронарных и периферических сосудов.

Нейрогенный периферический механизм. Триптаны и алколоиды спорыньи также являются агонистами серотониновых пресинаптических ингибиторных гетерорецепторов 5НТ_1D типа, расположенных на чувствительных афферентах тройничного нерва, иннервирующих церебральные сосуды. Активация этого типа рецепторов приводит к ингибированию выделения алгогенных и вазоактивных нейропептидов из периваскулярных нервных волокон тройничного нерва (субстация Р, пептид, связанный с геном кальцитонина) и парасимпатических волокон (вазоактивный интестинальный пептид) лицевого нерва. Это приводит к уменьшению нейрогенного воспаления, боли, и нормализации тонуса кровеносных сосудов.

Нейрогенный центральный механизм. Триптаны и дигидроерготамин активируют центральные 5НТ_1D рецепторы, расположенные в стволе головного мозга на чувствительных ядрах тройничного нерва. Эти препараты ингибируют выделение алгогенных нейропептидов из центральных терминалей тройничного нерва, уменьшая его ортодромное и антидромное возбуждение, и блокируют проведение боли на уровне чувствительных ядер ствола. Предполагется, что центральный механизм действия обусловливает продолжительность действия 5НТ₁ агонистов, способствует уменьшению рецидивов головной боли и обеспечивает эффективность препаратов в отношении сопутствующих тошноты, рвоты, светобоязни и звукобоязни. Следует отметить, что суматриптан хуже других препаратов проникает через гематоэнцефалический барьер и его центральный механизм выражен слабее.

Активация 5НТ_1А рецепторов проявляется анксиолитическим, гипотензивным и дисфорическим эффектами у этих препаратов.

Профиль рецепторной аффинности является основным фармакодинамическим параметром, определяющим механизмы действия и эффективность агонистов 5НТ_1B/1D рецепторов. Шкала сравнительной оценки рецепторного профиля «идеального 5НТ_1B/1D агониста» и известных препаратов представлена в таблицах 6 и 7. из которой следует, что известные на сегодняшний день агонисты 5НТ₁ рецепторов имеют примерно одинаковые фармакодинамические параметры. Однако следует отметить боле высокую тропность элетриптана к 5НТ_1B и 5НТ_1D рецепторам.

Таблица 7. Шкала субъективной оценки и сравнительная характеристика фармакодинамических параметров агонистов 5НТ_1B/1D рецепторов

ДГЭ — дигидроэрготамин;
. — сведения отсутствуют.

Фармакокинетика суматриптана. Суматриптан выпускается в виде четырех лекарственных форм — раствора для подкожных инъекций (6 мг), таблеток (25, 50, 100 мг), раствора для интраназального введения (назальный спрей — 20 мг), суппозиторий (12,5 мг, 25 мг, 50 мг). Сравнительная характеристика основных фармакокинетических параметров этих лекарственных форм представлена в таблице 8. Суматриптан хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция суматриптана не зависит от приема пищи. Суматриптан плохо проникает через гемато-энцефалический барьер. Препарат выводится из организма путем печеночной биотрансформации. Основной метаболит — производное индолуксусной кислоты выводится почками в виде свободной кислоты и конъюгата глюкуронида. Он не обладает активностью в отношении 5НТ₁ и 5НТ₂ рецепторов.

Таблица 8. Сравнительная характеристика фармакокинетических параметров различных лекарственных форм суматриптана

Таблетки
100 мг

Назальный спрей
20 мг

C_max — максимальная концентрация в плазме;
t_max — время максимальной концентрации;
t _ — период полувыведения

Фармакокинетика золмитриптана. После приема внутрь препарат быстро и хорошо всасывается (не менее 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. Средняя биодоступность составляет около 40% (табл. 9). Связывание с белками плазмы низкое, около 25%. Имеется активный метаболит (183С91, N-десметилметаболит), который также обладает активностью агониста 5НТ_1B/1D рецепторов, но в 2-6 раза выше, чем золмитриптан. T_max достигается в течение 2-3 часов после приема внутрь. После печеночной биотрансформации метаболиты выводятся с мочой и калом. Более 60% препарата, введенного в виде разовой оральной дозы, выделяется с мочой (индол — уксусный метаболит), и около 30% с фекалиями (неизменное вещество). Одновременное применение золмитриптана с эрготамином или кофеином переносится хорошо и не изменяет артериальное давление. Ингибитор МАО — В селегилин и ингибитор обратного захвата серотонина флюоксетин не оказывают влияния на фармакокинетические параметры золмитриптана.

Таблица 9. Фармакокинетический профиль триптанов

Элетриптан
80 мг

Суматриптан
100 мг

Наратриптан
2,5 мг

Золмитриптан
2,5 мг

T_max внутрь (час)

Связь с белками %

Кол-во пациентов в исследованиях

Релпакс – информация для врачей и пациентов.

Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией по применению. Имеются противопоказания.