Руководства, Инструкции, Бланки

кризотиниб инструкция img-1

кризотиниб инструкция

Категория: Инструкции

Описание

СТАРТУЕТ ТЕСТИРОВАНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕНА ALK ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО В РАМКАХ ПРОГРАММЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ RUSSCO

СТАРТУЕТ ТЕСТИРОВАНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕНА ALK ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО В РАМКАХ ПРОГРАММЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ RUSSCO

С 4 сентября 2013 года официально стартует тестирование гена ALK при немелкоклеточном раке легкого в рамках Программы Российского общества клинической онкологии «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения злокачественных опухолей».
В рамках Программы продолжает проводиться определение изменений генов EGFR при немелкоклеточном раке легкого и KRAS - в случае колоректального рака.

10 вопросов и ответов об ALK и терапии ALK-позитивного рака легкого

1. Для чего нужно выявлять перестройки гена ALK при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)?

Тестирование образцов опухоли НМРЛ позволяет выделить группу пациентов с перестройкой гена ALK для назначения им эффективной целевой терапии кризотинибом, и уже сегодня реализовать концепцию персонализированного лечения пациента с НМРЛ в зависимости от генетического профиля его опухоли.

2. Как часто наблюдается перестройка гена ALK при НМРЛ?

Реанжировка гена ALK (киназы анапластической лимфомы) в опухолевых клетках немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) обнаруживается приблизительно у 5% пациентов (Rodig, 2009) .

3 В какой группе больных чаще выявляется перестройка гена ALK ?

Практически все случаи перестройки гена ALK обнаружены у больных с аденокарциномой, большинство из которых были младше 65 лет, никогда или мало курили. Частота выявления перестроек ALK у некурящих больных НМРЛ составляет примерно 13-20%. Мутация ALK в опухолевых клетках НМРЛ является эксклюзивной и чаще всего исключает наличие мутаций генов EGFR или KRAS (Takahashi, 2010; Rodig, 2009). Знание этого факта позволяет грамотно проводить отбор пациентов с аденокарциномой легкого для тестирования на наличие перестроек гена ALK .

4. Какой метод тестирования является стандартным?

Золотым стандартом выявления перестроек гена ALK является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), которая позволяет распознать все виды перестроек гена ALK вне зависимости от второго гена партнера.

5. Какую мутацию нужно считать таргетной?

При НМРЛ наиболее часто выявляется химерный ген EML4/ALK. который образуется в результате инверсии короткого плеча 2-й хромосомы - inv(2)(p21p23) c последующим соединением экзонов 1-13 EML с экзонами 20-29 ALK (Soda, 2007). Как правило, в формировании транскрипта химерного гена участвует 20 (редко – 19) экзон ALK. Точка разрыва EML4 гораздо разнообразнее – описано как минимум 11 видов химерного транскрипта в зависимости от экзона этого гена, принимающего участие в его формировании (Crystal, 2012) .

Доказано, что все виды EML4/ALK обладают одинаково выраженным онкогенным потенциалом, однако, чувствительность различных видов химерного протеина к блокаторам тирозинкиназ может быть различной. Такие данные были получены при исследованиях in vitro. подтверждения этому in vivo пока нет (Heuckmann. 2012). Известны также другие гены-партнеры ALK (KIF5B, TGF, KLC1) обнаруживаемых не более в 10% случаях.

6. Что такое кризотиниб?

Кризотиниб является новым целевым препаратом, селективно ингибирующим тирозинкиназы ALK, MET и ROS. За счет подавления ALK-гибридного белка блокируется передача сигналов в ядро клеток, что приводит к остановке роста опухоли или к ее уменьшению (Chiarle, 2008; Zou, 2007 ).

7. Какие результаты показал кризотиниб в доклинических исследованиях?

В доклинических исследованиях действие кризотиниба было проверено на 600 опухолевых линиях, служившими моделями самых разнообразных злокачественных новообразований. Было обнаружено, что кризотиниб подавляет рост лишь нескольких опухолей экспрессирующих ALK - анапластической крупноклеточной лимфомы, НМРЛ и нейробластомы (McDermott, 2008).

Экспериментальная модель с использованием ксенотрансплантата анапластической крупноклеточной лимфомы Karpas299 у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом из линии Beige показала, что назначение кризотиниба в дозе 100 мг/кг/сут в течение 15 дней привело к полной регрессии всех опухолей. На этой модели был продемонстрирован дозозависимый эффект кризотиниба, который реализовался через апоптоз клеток опухоли путем активации каспазы-3 (Christensen, 2007) .

8. Какие результаты показал кризотиниб в клинических исследованиях?

I и II фазы клинического исследования.

Изначально, кризотиниб вошел в первую фазу клинического исследования в 2006 году, как высокоселективный ингибитор MEK, хотя его ингибирующая активность по отношению к ALK была уже известна (Christensen, 2007 ). Эскалация доз кризотиниба происходила по стандартной схеме "3+3". Ко II фазе клинического исследования была рекомендована доза кризотиниба, равная 250 мг, принимаемого дважды в сутки (Zou, 2007) .

Первые данные о клинической эффективности кризотиниба при НМРЛ были представлены в 2009 году, когда у 10 из 19 (53%) пациентов с ALK-положительным НМРЛ был достигнут объективный ответ со стороны опухоли (Kwak, 2009 ).

Высокая эффективность кризотиниба при ALK позитивном НМРЛ была подтверждена в ходе I и II фазы клинических исследований - PROFILE 1001 и PROFILE 1005 (Camidge, 2011; Crino, 2011 ), результаты которых позволили беспрецедентно быстро пройти процедуру одобрения FDA и зарегистрировать кризотиниб для клинического применения. Последние данные этих исследований суммированы в таблице 1 (Camidge, 2012; Kim, 2012 ).

Таблица 1. Результаты I и II фазы клинических исследований у пациентов с ALK-позитивным НМРЛ.

PFS - выживаемость без прогрессирования, OS - общая выживаемость
*** Показатели OS на момент анализа не "созрели" и были трудно интерпретируемы, т.к. большая часть пациентов из группы химиотерапии после прогрессии заболевания получали кризотиниб, что привело к смешению групп.

Показатели медианы PFS для группы кризотиниба составили 7,7 мес. (95% ДИ от 6,0 до 8,8 мес.), для группы химиотерапии – 3,0 мес. (95% ДИ, от 2,6 до 4,3 мес.). Риск прогрессии заболевания или смерти был в 2 раза ниже в группе кризотиниба (отношение рисков – ОР = 0,49; 95% ДИ от 0,37 до 0,64). Различия между группами были статистически значимы ( p < 0,001). После сравнения PFS по подгруппам, кризотиниб показал значимое преимущество в эффективности, как в сравнении с пеметрекседом (ОР = 0,59; 95% ДИ от 0,43 до 0,80, p < 0,001), так и в сравнении с доцетакселом (ОР = 0,30; 95% ДИ от 0,21 до 0,43, p < 0,001).

9. Показания к назначению кризотиниба на основании инструкции

Назначение кризотиниба показано пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), у которых обнаружена патологическая экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (ALK).

10. Наиболее частые побочные эффекты терапии кризотинибом.

Наиболее частыми побочными эффектами на фоне приема кризотиниба были:

  • нарушение зрения у 58% пациентов в виде диплопии, фотопсии, неясного зрения, снижения остроты зрения и др.
  • со стороны ЖКТ: тошнота - 41%, рвота - 54%, диарея - 42%, запор - 29%
  • со стороны нервной системы: невропатия - 11%, головокружение - 15%, дисгевзия - 13%
  • усталость - 22%
  • периферические отеки - 27%
  • повышение концентрации аланинаминотрансферазы у 14% пациентов (до 3 - 4 степени у 5% пациентов)
  • сыпь - 11%
  • нейтропения - 10%

Большинство из побочных эффектов 3-4 степени разрешались после отмены приема кризотиниба (Camidge, 2011; Crino, 2011 ).

Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res 2009; 15:5216.

Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol 2010; 17:889.

Heuckmann JM, Balke-Want H, Malchers, et al. Differential protein stability and ALK inhibitor sensitivity of EML4-ALK fusion variants. Clin Cancer Res 2012;18:4682–90.

Chiarle R, Voena C, Ambrogio C, et al. The Anaplastic Lymphoma Kinase in the Pathogenesis of Cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23

McDermott U, Iafrate AJ, Gray NS, et al. Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors. Cancer Res. 2008;68:3389–95

Zou HY, Li Q, Lee JH, et al. An Orally Available Small-Molecule Inhibitor of c-MET, PF 2341066, Exhibits Cytoreductive Antitumor Efficacy through Antiproliferative and Antiangiogenic Mechanisms. Cancer Res. 2007;67:4408-4417.

Camidge DR, Bang Y, Kwak EL et al. Progression-free survival (PFS) from a Phase I study of crizotinib (PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol. 29 (2011) (Abstract 2501).

Crino L, Kim D, Riely GJ et al. Initial Phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005. J. Clin. Oncol. 29 (2011) (Abstract 7514).

Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al.Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 1.

Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):1011-9.

Solomon B, Varella-Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements. A new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 4, 1450-1454 (2009).

Christensen JG, Zou HY, Arango ME, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther 2007; 6:3314.

Kwak EL, Camidge DR, Clark J et al. Clinical activity observed in a Phase I dose escalation trial of an oral c-met and ALK inhibitor, PF-02341066. J. Clin. Oncol. 27, 15s (2009) (Abstract 3509).

Kim D, Ahn M, Shi Y et al. Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7533).

Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566.

Crystal AS, Show AT. Variants on a Theme: A Biomarker of Crizotinib Response in ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer? Clin Cancer Res 2012; 18(17):4479-81

Другие статьи

КСАЛКОРИ® показания к применению, инструкция по применению на русском

КСАЛКОРИ®. капсулы

— распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Применение при нарушениях функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори ® до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Применение при нарушениях функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Особые указания

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0.5%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2-3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3-4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже 1 раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc. предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата Ксалкори ® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).

На нашем сайте Вы найдете подробную информацию о препарате КСАЛКОРИ® (капсулы) и его инструкцию по применению на русском языке. Инструкция по применению содержит сведения о составе, показаниях к применению, противопоказаниях, дозировке, особенностях приема у детей, при беременности и кормлении грудью, взаимодействие с другими препаратами, о побочных действиях и передозировке лекарством КСАЛКОРИ®. Также можно ознакомиться с условиями и сроком хранения препарата КСАЛКОРИ® и его аналогах.

Кризотиниб инструкция

CRIZOTINIB (КРИЗОТИНИБ)

Перед началом лечения у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.

Лечение проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности, реакций гематологической или негематологической токсичности, а также функции почек потребоваться коррекция режима дозирования.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение ЧСС, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов чувств: очень часто - нарушения зрения, в т.ч. диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто - диспепсия; нечасто - печеночная недостаточность.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, нарушение печеночных функциональных тестов, нарушение функции печени; часто - повышение активности ЩФ.

Со стороны органов кроветворения: часто - нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения; нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая невропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушение баланса, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальные заболевания легких (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - множественные кисты почек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Противопоказания к применению

Нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН; нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе; одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кризотинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение кризотиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять кризотиниб у пациентов, с указаниями в анамнезе на эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, а также при нарушении функции печени; в комбинации с препаратами, преимущественно мстаболизирующимися изоферментами CYP3A; у пациентов с нарушением функции печени.

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать по специальной схеме.

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии.

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, получающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных интерстициальных заболеваний легких или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 2 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии интерстициального заболевания легких или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза интерстициального заболевания легких или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема кризотиниба. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ и концентрации общего билирубина, с периодичностью не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев терапии или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации СТСАЕ. При необходимости проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Во время терапии кризотинибом следует регулятно проводить клинический анализ крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации СТСАЕ, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. При необходимости проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности кризотиниба у пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами более молодого возраста.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния кризотиниба на способность к управлению транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении подобных видов деятельности, особенно в случаях нарушения зрения, появляения головокружения или утомляемости.

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно. In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизирующихся изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени. Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором CYP3A.

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинации кризотиниба с мощными ингибиторами CYP3A, в т.ч. с атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Необходима осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления в период лечения.

При одновременном применении кризотиниба с мощными индукторами CYP3A происходит снижение его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами CYP3A, в т.ч. с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов.

Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием угрожающих жизний аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также с астемизолом, цизапридом и терфенадином).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90% ДИ: 2.63-5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием кризотиниба в дозе 250 мг после приема омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 дней приводит к повышению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10%, при этом Cmax кризотиниба в плазме крови не меняется; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение рН желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы Н2 -гистаминовых рецепторов или антациды).

Кризотиниб является ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Copyright © Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России»