Описание

Ксолар инструкция

во флаконах бесцветного стекла объемом 6 мл в комплекте с растворителем (1 амп. по 2 мл); в пачке картонной 1 комплект.

Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-?-антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE).

Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными Fc?R1-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение.

Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc?R1-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества Fc?RI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.

В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы препарата Ксолар и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й нед после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены препарата Ксолар® обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 г после отмены препарата Ксолар®.

При применении препарата Ксолар® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У больных с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 нед отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 нед было отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.

В другом исследовании на фоне приема препарата в течение 28 нед у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений бронхиальной астмы, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 нед терапии по сравнению с группой плацебо.

Препарат представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, полученные на основе рекомбинантной ДНК.

Фармакокинетика омализумаба изучалась у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

Всасывание. После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7-8 дней.

При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба AUC в течение периода до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

Распределение.In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. Да. У пациентов после п/к введения препарата кажущийся VSS составлял (78±32) мл/кг.

В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Выведение. Cl омализумаба включает как собственно Cl IgG, так и Cl путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся Cl в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут.

Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося Cl.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, расоваяэтническая принадлежность, пол. Нет различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12-76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности.

Нарушения функции почек и печени. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения. белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор. прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.

Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в Cl омализумаба, препарат Ксолар® обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами.

Специальных исследований по взаимодействию препарата Ксолар® с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось.

Взаимодействие препарата Ксолар® с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических исследованиях препарат широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными ?-агонистами короткого и длительного действия, производными лейкотриена, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения препарата Ксолар®.

В настоящее время данные по применению препарата Ксолар® в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.

Препарат Ксолар® не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями кроме воды для инъекций.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар® являются реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата, а также головные боли.

Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10); иногда (?1/1000, <1/100); редко (<1/1000).

Инфекции и инвазии: редко - гельминтные инфекции.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния. В клинических исследованиях частота развития всех аллергических реакций в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольной группе была сходной.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.

Со стороны сосудистой системы: иногда - постуральная гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы: иногда - фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; редко - отек гортани.

Со стороны ЖКТ: иногда - тошнота, диарея, диспептические явления.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко - ангионевротический отек.

Со стороны организма в целом: иногда - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.

Местные реакции: часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность.

В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие нежелательные явления:

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в верхнем отделе живота.

Со стороны организма в целом: часто - гипертермия.

Частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольных группах была сходной.

На фоне терапии препаратом Ксолар® в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления (отдельные сообщения):

Со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата; в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых больных - спустя более 2 ч после введения препарата Ксолар®).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, припухлость суставов.

При применении у детей были отмечены следующие нежелательные явления:

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в верхнем отделе живота.

Со стороны организма в целом: часто - гипертермия.

Малигнизация. В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольной группе была различной. В обеих группах - в исследуемой и в контрольной - частота развития злокачественных новообразований оценивалась <1/100 (0,5 и 0,18% для препарата Ксолар® и плацебо соответственно). Учитывая различные типы новообразований, относительно короткий период лечения препаратом, а также клинические особенности каждого из случаев, причинно-следственная связь между применением препарата Ксолар® и развитием злокачественных новообразований маловероятна. Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар® в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции.

В клинических исследованиях у детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, зарегистрировано не было.

Гельминтные инфекции. Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитей гельминтных инфекций. В плацебо-контролируемых исследованиях у больных с риском развития гельминтных инфекций при применении препарата Ксолар® отмечалась небольшое повышение частоты гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота гельминтных инфекций во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты гельминтных заболеваний).

Изменение количества тромбоцитов крови. При применении препарата Ксолар® в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.

Данные других лабораторных исследований. Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.

Так же, как при применении всех гуманизированных моноклональных антител - производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.

Препарат не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.

Не изучалось применение препарата Ксолар® у пациентов с синдромом повышенного содержания иммуноглобулина Е, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.

После начала лечения препаратом Ксолар® не рекомендуется резко отменять системные или ингаляционные ГКС. Дозу применяемых одновременно с препаратом Ксолар® ГКС снижают постепенно под наблюдением врача.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Ксолар® возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

О случаях передозировки до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза препарата Ксолар® до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 нед наивысшей кумулятивной дозы препарата (44000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение препарата Ксолар® при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на ребенка, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ксолар® кормящим женщинам.

Повышенная чувствительность к омализумабу или к любому другому компоненту препарата.

нарушения функции печени и/или почек;

аутоиммунные заболевания или заболевания, связанные с накоплением иммунных комплексов;

повышенный риск развития гельминтных инфекций (особенно на территориях эндемичных по гельминтным заболеваниям) - если лечение гельминтоза неэффективно, рекомендуется временно прекратить терапию;

синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимость фруктозы или дефицит сахарозы-изомальтазы - содержание сахарозы в 1 дозе препарата Ксолар® (150 мг) составляет 108 мг.

При применении препарата Ксолар®, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением препарата необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и ЛС, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов 6 лет и старше.

Способ применения и дозы

Препарат вводят только п/к! Не следует применять препарат в/м или в/в.

Дозу препарата Ксолар® и частоту введения препарата определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 нед.

Препарат Ксолар® не следует назначать пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела находятся вне диапазона значений в таблице по дозированию.

Количество флаконов, инъекций и общий объем раствора препарата Ксолар® в зависимости от дозы

Расчет объема препарата для каждой дозы

При разведении одного флакона препарата Ксолар® получается 1,2 мл раствора для п/к введения.

Для дозы 75 мг: одна инъекция - 0,6 мл раствора омализумаба.

Для дозы 150 мг: одна инъекция - 1,2 мл раствора омализумаба.

Для дозы 225 мг: первая инъекция - 1,2 мл раствора омализумаба; вторая инъекция - 0,6 мл раствора омализумаба.

Для дозы 300 мг: две инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.

Для дозы 375 мг: первая и вторая п/к инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая; третья п/к инъекция - 0,6 мл раствора омализумаба.

Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы

При применении препарата Ксолар® в течение первых 16 нед в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии препаратом Ксолар® следует проводить по крайней мере, через 12 нед лечения препаратом.

Препарат Ксолар® предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение 1 года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии препаратом Ксолар® не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение препаратом Ксолар® прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно.

Дозы препарата Ксолар® следует корректировать при значительных изменениях массы тела (таблицы 2, 3, 4, 5).

Применение у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет

Схема определения дозы указана в табл. 2 и 3

Расчет дозы препарата Ксолар® для п/к введения каждые 4 нед, мг

Исходный уровень IgE, МЕ/мл

Применение у пациентов пожилого возраста. Имеется ограниченные опыт о применения препарата Ксолар® у пациентов старше 65 лет. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.

Применение у детей в возрасте от 6 до 12 лет

Длительность и контроль терапии у детей в возрасте от 6 до 12 лет такие же как у взрослых пациентов и подростков старше 12 лет.

Схемы определения дозы указаны в табл. 4 и 5.

Расчет дозы препарата Ксолар® для п/к введения каждые 4 нед, мг

Исходный уровень IgE, МЕ/мл

Назначается каждые 2 нед (см. табл. 5)

Назначается каждые 2 нед (см. табл. 5)

Расчет дозы препарата Ксолар® для п/к введения каждые 2 нед, мг

Исходный уровень IgE, МЕ/мл

Назначается каждые 4 нед (см.табл. 4)

Назначается каждые 4 нед (см.табл. 4)

Правила приготовления и введения раствора препарата Ксолар®

При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:

- с помощью шприца с иглой 18-го калибра из ампулы набрать 1,4 мл воды для инъекций для приготовления раствора;

- установив флакон с препаратом вертикально, проколоть его иглой в соответствии с правилами асептики и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата ;

- сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин;

- для полного растворения сухого вещества может потребоваться более 20 мин. Для облегчения растворения в течение этого времени флакон следует вращать в течение 5-10 с приблизительно каждые 5 мин до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в растворе не должно быть видимых гелеподобных частиц. Допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтоватого цвета. При наличии в растворе инородных частиц препарат применению не подлежит;

- после извлечения иглы перевернуть флакон на 15 с для того, чтобы дать возможность раствору перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 см3, оснащенный иглой 18-го калибра с широким просветом, ввести иглу в перевернутый флакон. Поместить конец иглы в самое основание раствора в пробке флакона и набирать раствор в шприц. Перед удалением иглы вытянуть поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствор из перевернутого флакона;

- заменить иглу 18-го калибра на иглу 25-го калибра для п/к введения;

- выпустить воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того, чтобы получить требуемую дозу (объемом 1,2 мл). Тонкий слой небольших пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце.

Препарат Ксолар® не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме воды для инъекций.

Т.к. раствор обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5-10 с. Инъекции проводят п/к в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра.

Раствор для п/к введения предпочтительно использовать сразу после приготовления. Препарат выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов. Химическая и физическая стабильность растворенного препарата сохраняется в течение 8 ч при температуре от 2 до 8 °C и в течение 4 ч в при 30 °C. Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.