Новые возможности терапии кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

Борис Яковлевич Алексеев
заведующий отделением урологии
МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва

Рак предстательной железы (РПЖ ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Показатели заболеваемости и смертности от данной патологии неуклонно возрастают во всем мире. В США и ряде стран Европы РПЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин [1]. В России в 2010 году зарегистрировано 26268 новых случаев РПЖ. В 2010 году в структуре онкологической заболеваемости мужского населения в России РПЖ вышел на второе место с показателем заболеваемости 40,2 на 100 000 мужчин. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83%, что соответствует первому месту по темпам прироста данного показателя. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так, в 2010 году в России от данной патологии умерло 9971 мужчин, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56%. Несмотря на улучшение методов диагностики и внедрение ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остаются высокими. Так, по данным 2010 г. локализованный РПЖ диагностирован у 44,8% больных, местно-распространенный и метастатический – у 53,4% пациентов. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных [2].

Одной из наиболее сложных проблем в лечении РПЖ является выбор оптимальной терапии у больных с кастрационно-рефрактерным опухолевым процессом (КР РПЖ). Фазу кастрационной резистентности регистрируют при развитии признаков прогрессирования РПЖ во время проведения андроген-депривационной терапии (агонисты или антагонисты ЛГРГ, хирургическая кастрация). Критериями КР РПЖ являются:

1. Кастрационный уровень тестостерона сыворотки (менее 1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).
2. Три последовательных повышения уровня ПСА (с интервалом определения не менее 1 недели), при этом уровень маркера должен увеличиться более чем на 50% от надира и не должен быть менее 2,0 нг/мл.
3. Если больному проводили максимальную андрогенную блокаду, необходимо отменить антиандроген и через 4 недели зафиксировать «синдром отмены» [3].

С целью определения лечебной тактики у больных КРРПЖ проведено большое число исследований, оценивавших эффективность различных препаратов, схем и тактических подходов, основными из которых являются проведение гормональной терапии (ГТ) 2 линии, цитостатической химиотерапии, иммунотерапии, таргетной терапии и лечения костных метастазов. Следует отметить, что несмотря на наличие нескольких гормональных препаратов, применяющихся для лечения КР РПЖ, в настоящее время не существует консенсуса и четких рекомендаций по применению в качестве ГТ второй линии того или иного препарата или терапевтического подхода у больных КРРПЖ, поскольку рандомизированных исследований, посвященных изучению данной проблемы, проведено мало. Кроме того, больные КРРПЖ представляют гетерогенную популяцию, в которой присутствуют пациенты как с наличием отдаленных метастазов и симптомов заболевания, так и с их отсутствием, в связи с чем в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход к выбору лечебной тактики. Тем не менее, общепризнанным стандартом лечения больных КР РПЖ в настоящее время является проведение химиотерапии доцетакселом, так как данный вариант терапии приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни и улучшению качества жизни больных [3].

В 2004 году в двух рандомизированных клинических исследованиях TAX 327 [4] и Southwest Oncology Group (SWOG) 99-16 [5] впервые продемонстрировано улучшение общей выживаемости у больных КР РПЖ при применении схем химиотерапии на основе доцетаксела по сравнению с препаратом митоксантрон. В исследовании TAX 327 медиана общей выживаемости в группе больных, получавших доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недели, оказалась достоверно выше, чем в группе митоксантрона, и составила 19,2 месяцев против 16,3 месяцев (p=0,004). Больные, прожившие более 3 лет, также преобладали в группе доцетаксела по сравнению с группой митоксантрона (18,6% и 13,5%).

Вопрос о времени начала химиотерапии у больных КР РПЖ должен решаться индивидуально с учетом основных прогностических факторов. Несомненно, лечение доцетакселом необходимо проводить больным с наличием симптоматических проявлений метастатического процесса. Достаточно хорошо изучены факторы прогноза течения заболевания и ответа на химиотерапию доцетакселом у больных КР РПЖ. Основными неблагоприятными факторами являются анемия (уровень гемоглобина менее 130 г/л), наличие висцеральных метастазов, прогрессирование костных очагов и терапия эстрамустином в анамнезе, период удвоения уровня ПСА менее 55 дней [6]. У больных с наличием хотя бы одного предиктора плохого прогноза целесообразно начинать химиотерапию доцетакселом как можно раньше.

До недавнего времени при прогрессировании опухолевого процесса или непереносимости препарата у больных КР РПЖ, получавших доцетаксел, единственным методом лечения оставалась симптоматическая терапия. В 2010 г. FDA одобрила для клинического применения у пациентов КР РПЖ, получивших химиотерапию с включением доцетаксела, новый препарат из группы таксанов – кабазитаксел. В 2012 г. кабазитаксел (Джевтана) был зарегистрирован в России.

Кабазитаксел является таксаном нового поколения, показавшим в экспериментальных доклинических исследованиях активность в отношении опухолей, резистентных к доцетакселу [7]. Эффективность кабазитаксела при доцетаксел-резистентных опухолях РПЖ связана с заменой двух гидроксигрупп на метоксигруппы, что привело к отсутствию в отличие от доцетаксела сродства к гликопротеину P, являющемуся одним из факторов резистентности к таксанам [8, 9]. Наличие двух метоксигрупп также способствует проникновению препарата через гемато-энцефалический барьер, что является еще одним важным отличием кабазитаксела от доцетаксела и паклитаксела [10, 11].

В клинических исследованиях первой фазы Кабазитаксел применяли у 25 пациентов с распространенными солидными опухолями. Препарат вводили внутривенно в дозах 10 мг/м 2 (3 больных), 15 мг/м 2 (6 больных), 20 мг/м 2 (9 больных) и 25 мг/м 2 (7 больных). Эскалацию дозы проводили с учетом дозолимитирующей токсичности на каждом уровне, обеспечивая оптимальную фармакокинетику препарата. Максимально переносимой дозой считали дозу, при которой как минимум у двух пациентов возникали токсические эффекты на первом курсе лечения. Противоопухолевая активность Кабазитаксела зарегистрирована у двух больных метастатическим ГРРПЖ, резистентным к гормональной терапии агонистами ЛГРГ, антиандрогенами и химиотерапии доцетакселом. У больных отмечен частичный ответ в виде снижения уровня ПСА и уменьшения размеров измеряемых очагов, а также улучшение качества жизни. К основным зарегистрированным побочным эффектам всех степеней относили нейтропению, развившуюся при дозе 25 мг/м 2 у двух больных. У одного из них зарегистрировали нейтропению 4 степени и у второго – умеренную фебрильную нейтропению. К негематологическим побочным эффектам умеренной выраженности относили диарею, тошноту, рвоту, слабость и нейротоксичность [12].

Для оценки эффективности препарата у больных КР РПЖ было инициировано многоцентровое рандомизированное исследование III фазы TROPIC [13]. С января 2007 года по октябрь 2008 года в 146 центрах в исследование включили 755 мужчин, больных метастатическим ГРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания во время (30%) или после (70%) терапии доцетакселом. К основным критериям включения относили: возраст ≥18 лет, статус по шкале ECOG 0-2, рост ПСА и наличие измеряемых очагов для оценки по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), а также проведение медикаментозной андроген-депривационной терапии агонистами ЛГРГ или хирургическую кастрацию в анамнезе. Допускали продолжение терапии бисфосфонатами при условии, что в течение 3 месяцев доза оставалась стабильной. После стратификации по соматическому статусу (шкала ECOG), отсутствию или наличию измеряемых очагов пациентов рандомизировали на две сопоставимые группы. 378 больных получили кабазитаксел в дозе 25 мг/м 2 и 377 – митоксантрон в дозе 12 мг/м 2. Препараты вводили внутривенно каждые 3 недели. Максимально допустимое количество введений составило 10 циклов. Все пациенты дополнительно получали преднизон 5 мг дважды в сутки перорально. Больные были сопоставимы по возрасту: в группе кабазитаксела медиана возраста составила 67 лет, в группе митоксантрона – 68 лет. Более 18,5% больных были старше 75 лет. Основной целью исследования была сравнительная оценка общей выживаемости, а главной вторичной целью – изучение выживаемости без прогрессирования. К другим вторичным целям относили определение частоты снижения уровня ПСА ≥50%, прогрессирования по уровню ПСА (увеличение ≥25% от надира), частоты объективных ответов (у пациентов с измеряемыми очагами по шкале RECIST), оценку степени снижения болевого синдрома (снижение ≥2 пунктов от начального уровня по шкале Present Pain Intensity) и времени до радиологического прогрессирования заболевания [21].

Медиана периода наблюдения в исследовании TROPIC была 12,8 месяцев. Медиана общей выживаемости в группе кабазитаксела составила 15,1 месяцев (95% Доверительный интервал [ДИ]: 14,1-16,3 месяцев) и 12,7 месяцев (95% ДИ: 11,6-13,7 месяцев) в группе митоксантрона. Риск общей смертности у мужчин, получавших кабазитаксел, был на 30% меньше, чем у мужчин, получавших митоксантрон (отношение рисков [ОР] 0,70; 95% ДИ: 0,59-0,83, p<0.0001). При анализе продолжительности жизни больных, включенных в исследование, начиная с первого введения доцетаксела, медиана выживаемости в группе кабазитаксела составила 29,4 мес. а в группе митоксантрона – 25 мес. [14]. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе кабазитаксела составила 2,8 месяцев (95% ДИ: 2,4-3,0) и 1,4 месяца (95% ДИ: 1,4-1,7) в группе митоксантрона (ОР – 0,74; 0,64-0,86, p<0.0001). Следует отметить, что прогрессирование в исследовании TROPIC определяли не только как объективную прогрессию по данным лучевых методов диагностики, но и как рост уровня ПСА или усиление болевого синдрома. Объективный ответ по уровню ПСА составил 39,2% и 17,8% (p=0,002), а медиана времени до биохимического прогрессирования – 6,1 и 3,1 месяцев в группе кабазитаксела и митоксантрона соответственно. Частота объективного ответа по данным лучевых методов диагностики также была достоверно выше в группе больных, получавших кабазитаксел, по сравнению с частотой ответа в группе митоксантрона: 14,4% и 4,4% соответственно (р=0.0005). Однако уровень снижения болевого синдрома не различался между группами и составил 9,2 (95% ДИ: 4,9-13,5) у мужчин, получавших кабазитаксел, и 7,7% (95% ДИ: 3,7-11,8) у получавших митоксантрон [21]. Медиана количества полученных циклов лечения для группы кабазитаксела и митоксантрона была 6 курсов и 4 курса соответственно. Основной причиной для прекращения терапии в обеих группах было прогрессирование заболевания.

В данном клиническом исследовании, также как и в исследованиях I и II фазы, наиболее часто встречающимся побочным эффектом была нейтропения. Нейтропению 3-4 стадии регистрировали у 82% больных в группе кабазитаксела и у 58% в группе митоксантрона, фебрильную нейтропению наблюдали у 8% и 1% мужчин соответственно. К наиболее часто встречающимся негематологическим осложнениям 3-4 степени у больных, получавших терапию кабазитакселом, относили диарею (6%), усталость (5%) и астению (5%). Частота отмены лечения в связи с развившейся токсичностью составила 18% в группе кабазитаксела и 8% в группе митоксантрона. Смертность в течении исследования и 30 дней после последнего введения препарата составила 5% в группе кабазитаксела и 2% в группе митоксантрона. Следует отметить, что при детальном анализе исследования отмечается, что большинство смертей, связанных с токсичностью кабазитаксела, наблюдались в начале проведения протокола, что очевидно было связано с отсутствием необходимого опыта по использованию эффективных методов лечения нейтропении и фебрильной нейтропении.

После того как кабазитаксел был зарегистрирован для лечения больных КР РПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом, были инициированы исследования, посвященные изучению эффективности и токсичности препарата в реальной клинической практике. В исследовании CUP, которое проводится в нескольких клиниках Германии и включает 111 больных, проводится активная профилактика и лечение гематологических осложнений терапии кабазитакселом согласно рекомендациям ASCO [15]. Частота регистрации нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести в данном исследовании оказалась существенно меньше, чем в протоколе TROPIC (Таблица 1). Отмену лечения кабазитакселом наблюдали только у 8% больных, что свидетельствует о целесообразности активного профилактического и лечебного применения колониестимулирующих факторов.

Таблица 1. Частота нежелательных явлений при терапии кабазитакелом в исследовании CUP [15].

Нежелательное явление 3-4 степени

В настоящее время для лечения больных КР РПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом, помимо кабазитаксела зарегистрирован антиандрогенный препарат – абиратерона ацетат. В исследовании III фазы абиратерон также продемонстрировал увеличение показателей выживаемости в данной группе больных, однако в группе сравнения пациенты получали не митоксантрон, а плацебо и преднизолон [16]. Так как исследования по последовательному применению кабазитаксела и абиратерона отсутствуют, при выборе варианта терапии КР РПЖ второй линии (после доцетаксела) целесообразно учитывать такие прогностические факторы, как степень дифференцировки опухоли, длительность эффекта андроген-депривационной терапии, время развития прогрессирования при лечении доцетакселом.

В исследовании, проведенном в институте Gustave Roussy, 108 больных КР РПЖ проводили ГТ второй линии, включающую кетоконазол, абиратерон, диэтистильбестрол и бикалутамид [17]. Авторы изучали прогностическое значение различных факторов для оценки эффективности терапии. Такие показатели как время удвоения уровня ПСА, наличие висцеральных метастазов, тип прогрессирования (клиническое или радиологическое), время начала терапии (до или после доцетаксела), статус больного достоверно не влияли на безрецидивную выживаемость. Единственным фактором прогноза эффективности терапии являлась продолжительность первичной андроген-депривационной терапии: в группе больных, у которых чувствительность к кастрационной терапии превышала 16 мес. частота ПСА-ответа на вторую линию терапии составила 58%, а медиана безрецидивной выживаемости 5 мес. тогда как в группе пациентов, у которых эффект андрогенной депривации продолжался меньше 16 мес. аналогичные показатели составили 18% и 3 мес. Таким образом, длительность эффекта первичной андроген-депривационной терапии должна приниматься во внимание при планировании антиандрогенной ГТ второй линии. В другом мультицентровом наблюдательном французском исследовании, включавшем 381 пациента, факторами прогноза плохого ответа на терапию абиратероном являлись сумма Глисона 8-10 баллов и более чем 1 линия химиотерапии в анамнезе [18].

В исследовании, проведенном в Royal Marsden Hospital и включающем 44 больных, получавших абиратерон после доцетаксела, показано, что ни у одного из 7 больных, у которых при лечении доцетакселом отмечено прогрессирование, не наблюдалось эффекта от терапии абиратороном [19]. В то же время в исследовании TROPIC в подгруппе больных (63%), которым лечение доцетакселом было прекращено в связи с прогрессированием, преимущество общей выживаемости при лечении кабазитакселом по сравнению с митоксантроном было даже более значительным, чем в общей группе пациентов: медиана выживаемости составила 13,8 мес. в группе кабазитаксела и 10,9 мес. в группе митоксантрона (ОР=0,7, 95% ДИ: 0,57-0,87) [20].

Кабазитаксел (Джевтана) в комбинации с преднизолоном является современным стандартом лечения больных КР РПЖ после химиотерапии доцетакселом. Применение кабазитаксела позволяет на 30% уменьшить риск смерти от РПЖ по сравнению с митоксантроном, приводит к увеличению безрецидивной выживаемости и частоты объективного ответа на терапию. Назначение кабазитаксела более предпочтительно по сравнению с антиандрогенной ГТ у больных с низкодифференцированными опухолями (8-10 баллов по Глисону), при развитии прогрессирования во время лечения доцетакселом и при коротком (менее 16 мес.) периоде чувствительности к андроген-депривационной терапии. Активная профилактика и лечение токсических эффектов кабазитаксела с применением колониестимулирующих факторов позволяет существенно уменьшить частоту развития осложнений и частоту отмены препарата.

1. Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. European Urology 2012 Jun; 61 (6): 53-66.
2. Чиссов В.И. Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Москва, 2011. стр. 106.
3. EAU Guidelines 2012 edition; 142-148.
4. Berthold DR, Pond GR, Soban F et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26: 242-5.
5. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513-20.
6. Eisenberger M, Garret-Mayer ES, Ou Yang Y et al. Multivariate prognostic nomogram incorporation PSA kinetics in hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRPC). Abstract ASCO, J Clin Oncol 2007; 25 (18S): #5058.
7. Sanofi-Aventis. Jevtana prescribing information. June 17, 2010. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/201023lbl.pdf. Accessed February 2, 2011.
8. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004; 4(4): 253-265.
9. Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(16): 1295-1302.
10. Kingston DG. Tubulin-interactive natural products as anticancer agents. J Nat Prod. 2009; 72(3): 507-515.
11. Paller CJ, Antonarakis ES. Cabazitaxel: a novel second-line treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer. Drug Design, Development and Therapy 2011, 5: 117-124.
12. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK et al. Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane, administered as a 1-hour infusion every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2009; 15(2): 723-730.
13. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet. 2010; 376(9747): 1147-1154.
14. Sartor AO, Oudard S, Ozguroglu M et al. Survival benefit from first docetaxel treatment for cabazitaxel plus prednisone compared with mitoxantrone plus prednisone in patients with metastatic castra- tion-resistant prostate cancer (mCRPC) enrolled in the TROPIC trial [abstract 4525]. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl).
15. Heidenreich A, Albers P, Bokemeyer C et al. Results of a compassionateuse programme in Germany with cabazitaxel plus prednisone for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with a docetaxel-containing regimen [abstract 128]. Presented at: European Association of Urology annual congress; February 24-28, 2012; Paris, France.
16. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1995-2005.
17. Loriot Y, Massard C, Albiges L et al. Personalizing treatment in patients with castrate-resistant prostate cancer: a study of predictive factors for secondary endocrine therapies activity [abstract 213]. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 5).
18. Azria D, Massard C, Tosi D et al. An ambispective observational study in the safety and efficacy of abiraterone acetate in the French temporary authorizations for use (ATU): predictive parameters of response [abstract 149]. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 5).
19. Mukherji D, Pezaro CJ, Bianchini D et al. Response to abiraterone acetate in the postchemotherapy setting in patients with castration- resistant prostate cancer whose disease progresses early on doce- taxel [abstract 17]. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 5).
20. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. A subgroup analysis of the TROPIC trial exploring reason for discontinuation of prior docetaxel and survival outcome of cabazitaxel in metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC) [abstract 4526]. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl).

Инструкция кабазитаксел

Противоопухолевый препарат, алкалоид. Механизм действия связан с разрушением клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Показан широкий спектр противоопухолевой активности кабазитаксела в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме того, показана активность кабазитаксела в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Гормонорезистентный метастатический рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением кабазитаксела проводится премедикация следующими лекарственными препаратами для в/в введения: антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах); ГКС (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС); блокаторы гистаминовых H₂ -рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах). Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, в/в.

Рекомендуемая доза кабазитаксела составляет 25 мг/м 2 в/в в виде инфузии в течение 1 ч каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном (или преднизоном) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения кабазитакселом.

В связи с развитием побочных реакций проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок (все случаи ≥ 3 степени тяжести), сепсис (все случаи ≥ 3 степени тяжести), целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес, кандидомикоз; нечасто - целлюлит ≥ 3 степени тяжести, цистит ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥ 3 степени тяжести, анемия всех степеней тяжести, лейкопения всех степеней тяжести, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия, снижение массы тела; нечасто - анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия ≥3 степени тяжести, гипокалиемия ≥3 степени тяжести.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (извращение вкуса); часто- периферическая невропатия: периферическая сенсорная невропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная невропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас, беспокойство, спутанность сознания; нечасто - периферическая невропатия ≥3 степени тяжести, периферическая сенсорная невропатия ≥3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия, снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперермия; нечасто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести, снижение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД ≥ 3 степени тяжести, ортостатическая гипотензия ≥ 3 степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности - у 2 пациентов (0.5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента (0.3%) и остановка сердца у 2 пациентов (0.5%). Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с кабазитакселом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка ≥ 3 степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто - увеличение активности ACT, диарея ≥ 3 степени тяжести, тошнота ≥ 3 степени тяжести, рвота ≥ 3 степени тяжести, запор ≥ 3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастралыюй области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто - увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АЛТ, кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести, сухость во рту ≥ 3 степени тяжести, вздутие живота ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в позвоночнике, артралгия; часто - боли в позвоночнике ≥ 3 степени тяжести, артралгия ≥ 3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто - миалгия ≥ 3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥ 3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия; часто - острая почечная недостаточность всех степеней тяжести, почечная недостаточность всех степеней тяжести, дизурия, почечная колика, гематурия ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто - почечная колика ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия ≥ 3 степени тяжести, гидронефроз ≥ 3 степени тяжести, задержка мочи ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны половых органов: часто - боли в области малого таза; нечасто - боли в области малого таза ≥ 3 степени тяжести.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения, пирексия; часто - слабость ≥ 3 степени тяжести; астения ≥ 3 степени тяжести, пирексия ≥ 3 степени тяжести, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли всех степеней тяжести, боли в грудной клетке, отеки, озноб, недомогание; нечасто - периферические отеки ≥ 3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥ 3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥ 3 степени тяжести, отеки ≥ 3 степени тяжести.

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл; печеночная недостаточность (билирубин ≥1×ВГН, ACT и/или АЛТ ≥ 1.5×ВГН); одновременная вакцинация вакциной к желтой лихорадке; беременность, период лактации; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кабазитакселу; повышенная чувствительность к другим таксанам.

С осторожностью следует применять кабазитаксел у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата), у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения); у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл; у пациентов с состояниями или заболеваниями, которые вызывают предрасположенность к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение Г-КСФ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первых нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела. Во время проведения инфузии необходимо иметь соответствующее оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Возможно развитие тяжелых реакций, таких как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам с указанием в анамнезе на тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя повторно вводить кабазитаксел.

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациентам, получающим кабазитаксел, можно с профилактической целью назначить Г-КСФ.

Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу в следующем цикле. При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1500/мкл.

Если у пациентов развивается диарея после введения кабазитаксела, то следует проводить лечение обычными противодиарейными препаратами. Необходимо принять соответствующие меры по восстановлению потери жидкости, контролировать и корректировать электролитный состав крови, особенно концентрацию ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, получивших ранее абдоминально-пельвикальную лучевую терапию. Обезвоживание чаще развивается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. При развитии диареи 3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы. При тошноте и рвоте можно применять противорвотные средства.

У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической невропатии, периферической сенсорной невропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной невропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах невропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов невропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической невропатии ≥ 2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м 2 поверхности тела до 20 мг/м 2 поверхности тела.

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию при развивающейся почечной недостаточности. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию организма.

Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥ 3 степени тяжести лечение кабазитакселом следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым побочным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл. Следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.

Вследствие возможных неблагоприятных эффектов на мужские гаметы и возможного поступления препарата в семенную жидкость, пациенты, получающие кабазитаксел, и их сексуальные партнерши должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека. Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.